제1형 신경섬유종증, 신경섬유종, 악성 말초신경초종
A Case of Early Malignant Change from Neurofibroma to Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor
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Abstract
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Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is one of the soft tissue sarcoma believed to originate from neural crest cells. The patients with neurofibromatosis type I (NF1) have about 8-13% of the lifetime risk of the malignant transformation. Neurofibroma on patients with NF1 can be surgically resected and has good prognosis if approach to the tumor is possible. We experienced a case of a 50-year-old woman with NF who had incompletely resected neurofibroma, which presented a rapid malignant transformation to MPNST, 3 months after the first surgery. We reported this case with a brief review of literature.
서론
악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)은 말초신경 기원의 연부조직육종(soft tissue sarcoma)으로 정의된다. MPNST는 분화도가 낮은 악성종양으로 그 예후 또한 좋지 않은 것으로 알려져 있다. MPNST 환자의 5년 생존율은 약49%, 5년 무사건생존율(Event Free Survival)은 약 39%에 달하며, 국소 재발률은 38%로 보고되고 있다.1) 또한 MPNST 사지(75%)와 체간(15%)에 호발 하며, 두경부영역에 발생하는 경우는 9%에 달하나 그 예후는 체간에 발생한 경우에 비해 좋지 않은 것으로 알려져 있다.1,2)
한편, MPNST 는 제 1형 신경섬유종증(type I neurofibromatosis, NF1)과 약 50%에 이르는 높은 연관성을 보이며, 일반 인구에서는 MPNST가 100,000 명당 1명의 낮은 유병률을 보이는 반면, NF1 환자에서는 1,000명당 1.6명의 유병율을 보이는 것으로 알려져 있다.3,4) 한 NF1과 연관되어 발생한 MPNST의 경우 그렇지 않은 경우에 비해 예후가 불량한 것으로 알려져 있다.1) 저자들은 NF1 을 가진 환자에서 미주신경 기원 신경섬유종을 절제한 뒤 3개월 뒤 동일 부위에서 MPNST가 발생한 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고한다. 본 논문은 Im, 2022의 증례 논문 작성 방식을 참고하여 기술되었다.5)
증례
50세 여성이 3개월간 지속된 우측의 경부 및 안면의 통증을 주소로 내원하였다. 환자는 전신의 피부 신경섬유종과 café au lait spot이 관찰되며, 10년 전 제 1형 신경섬유종증을 진단받아 내과에서 추적 관찰 중이었다. 술 전 컴퓨터전산화단층촬영에서 우측의 붓돌기 후측(retro- styloid) 인두주위공간에서 3x4 cm의 불규칙한 조영 증강을 보이는 원형 종괴가 확인되며, 이는 내경정맥과 경동맥 사이에 위치하여 상방으로 경정맥공(jugular foramen)에 이르고 있고, 하방으로는 경동맥분기(carotid bifurcation)까지 이르고 있었다(Fig. 1). 해당 결과를 바탕으로 미주신경 기원의 신경원성 종양으로 판단하고 수술적 절제를 계획하였다. 환자에게는 수술 후 high vagal palsy에 따른 성대마비, 연하장애 등의 합병증 발생가능성이 높고 두개저에 위치한 병변은 잔존병변으로 남을 수 있음과 재발이 가능함을 설명하고 수술을 시행하였다.
An Axial of computerized tomography (CT) at initial surgery shows about 3x4 cm sized round shaped mass with heterogeneously enhancement on right parapharyngeal space, between internal carotid artery and internal jugular vein (white asterisk).
수술 소견상 종양은 미주신경에서 기원했으며, 종양과 미주신경 섬유다발간의 박리가 불가하고 종양의 상단이 두개저에서 이어져 있어, 두개저 방향에 약 2 CM 정도의 잔존병변을 남기고 수술을 마쳤다. 술 후 조직 검사에서 종양은 낮은 수준에서 중간 정도의 세포 밀도를 가지고 있으며 작고 과염색을 보이는 물결 모양의 핵을 가진 저등급 방추 세포가 점액질에서 교원질 간질 내에 분포하는 양상이었다(Fig. 2A). 이러한 방추세포는 면역화학염색에서 S100 단백에 양성을 보이는 슈반세포와 CD34에 양성을 보이는 섬유모세포로 이루어져 있는 것이 확인되어 미만성 신경섬유종(neurofibroma, diffuse type)으로 진단되었다(Fig. 2B). 술 후 안면통증은 호전되었으나 병변 측의 성대마비가 발생하여 injection laryngoplasty와 음성치료 및 연하 재활을 시행하며 경과 관찰을 하였다.
Histologic findings of neurofibroma at the initial surgery. (A) Microscopic view shows low grade spindle cells with low cellularity in the loose myxofibrous stroma (H&E, x100). (B) A S100 immunostain highlights the numerous Schwann cells of neurofibroma (Pointed by arrow on the figure).
술 후 3개월 환자는 이전과 동일한 위치의 안면통을 호소하였고, 재발의 가능성을 설명 후, CT 및 MRI를 촬영하였다. 이전과 동일하게 경정맥공으로부터 경동맥분기에 이르는 불규칙한 조영증강을 보이는 종괴가 확인되었고, 이전에 비해 경계가 보다 불규칙한 양상이었다(Fig. 3).
Image of computerized tomography (CT) at the revision surgery. (A) An axial image shows about 3x4 cm sized, but irregularly shaped mass with heterogeneously enhancement on right parapharyngeal space, between internal carotid artery and internal jugular vein (white asterisk). (B) Coronal image shows that the tumor reaches the skull (white arrow).
이에 해당 종괴에 대해 전신마취하 exploration을 시행하였다. 병변은 주변 혈관 및 조직과의 유착이 심하여 완전절제가 불가하여 부분 절제 후 수술을 마무리하였다. 수술 후 조직검사에서 이전과 달리 전반적으로 세포밀도가 크게 상승한 것이 관찰되었다. 저배율 현미경 소견에서 MPNST 특유의 세포밀도가 높은 부분과 낮은 부분이 교대로 나타나는 대리석양 모양(marble-like pattern)과 함께 일부 다발모양(fasciculr pattern)과 함께 괴사 소견도 관찰되었다(Fig. 4A). 또한 면역화학염색에서 신경세포종에서 미만성 양성으로 나타나는 S100 단백이 고르지 못한 형태로 일부에서만 발현되어있음을 확인하였고, 해당 종괴가 MPNST임을 확인할 수 있었다(Fig. 4D).
Microscopic findings of malignant peripheral nerve sheath tumor at the revision surgery. (A) The tumor is composed of alternating cellular. (Asterisk on the left) and less cellular areas. (Triangle on the right) (B). with focal area of an abrupt transition between the benign neurofibroma (Triangle on the right) and malignant (Asterisk on the left) components. (C). At high magnification, increased cellularity, pleomorphism, and mitoses are observed. (D). An immunostain for S100 protein is characteristically focal and patchy (Pointed by white arrows).
이후 환자는 혈액종양내과로 전과 되어 Gemcitabine- Docetaxel 항암요법 및 3,000Gy의 방사선 치료를 포함한 항암화학방사선동시요법을 시행받았다. 그러나 추적 CT에서 종양이 진행하는 양상이며 항암화학방사선 요법으로 인해 환자의 전신상태가 악화되어 연명치료중단을 결정하였고, 술 후 20개월 째 진균 혈증으로 인해 사망하였다.
고찰
NF1의 치료는 현재까지 완치에 이르는 방법은 없는 것으로 알려져 있으며, 대증치료가 그 근간을 이루고 있다. 최근 mitogen-activated protein kinase 1, 2 (MEK 1, 2) 억제제인 Selumetinib (KOSELUGO™; AZD6244, ARRY- 142886)이 질병의 진행을 일부 억제하는 효과를 인정받아 미국과 유럽연합에서 승인을 받았으나, 질병의 완전한 관해에는 이르지 못하는 것으로 보고되고 있다.6) NF1에서 발생한 신경섬유종은 증상을 유발하는 경우나 미용적으로 문제가 되는 경우 수술적 절제를 고려할 수 있으며, 완전 수술적 절제가 이루어진 경우 동일한 병소에서의 재발은 흔치 않은 것으로 알려져 있다.
NF1 환자에서 발생한 신경섬유종은 일생 동안 8-13% 의 악성화 위험율을 갖는 것으로 보고되고 있다.4) 저자들이 조사한 바에 따르면, 신경섬유종에서 MPNST로의 악성화가 이루어지기까지의 기간에 대해서는 보고된 바가 없다. 그러나 신경섬유종에 대해 경과 관찰을 시행하였을 때 연평균 3.7% 에서 14.3% 의 용적 증가를 보이며, 환자에 따른 성장 속도는 상이하나 동일 환자에서의 성장 속도는 대게 일정한 것으로 보고되고 있다.7,8) 따라서 갑작스러운 성장속도의 증가를 보이는 종괴에 대해서는 반드시 악성화의 가능성을 확인해보아야 할 것이다.
본 증례의 경우 종양이 두개저에 이르고 있어 수술적으로 완전한 제거가 불가능하였다. 잔존 병변은 술 후 3개월만에 악성화 되어 기존의 종양 크기와 유사한 수준으로 성장하여 그 성장 속도가 매우 빠르고 공격적이었다. 따라서 술 후 잔존병변이 존재하거나 그 가능성이 있는 경우, 단기간 내의 악성화를 염두에 두어야 하겠으며, 영상검사 등을 통해 보다 짧은 간격의 추적관찰이 필요할 것이다.
한편, MPNST의 경우 주위 조직을 포함한 광범위한 완전 절제 및 술 후 방사선 치료가 필요하며, 종양을 수술적으로 제거가 불가능한 경우 방사선 치료만을 시행할 수 있다. 그러나 수술적 경계의 확보가 충분히 이루어지지 못한 경우, 재발이 흔하고 예후가 불량하다고 알려져 있다. 현미경적으로 확인되는 불완전 절제(R1 resection) 가 이루어진 경우는 완전 절제(R0 resection)에 대해 1.31 위험비(Hazard ratio)를, 육안적으로 확인되는 불완전 절제(R2 resection)의 경우는 완전 절제에 비해 2.40 의 위험비를 가지는 것으로 조사되었다.1)
신경섬유종의 경우 술 후 방사선치료는 일반적으로 시행하지 않고 있다. 그러나 Chopra et al. 에서 보고한 바와 같이 불완전하게 절제된 신경섬유종 환자에서 해당 부위에 술 후 방사선 치료(50-54Gy/30-42 fraction 또는 12.5Gy 정위방사선수술을 시행)를 시행하였을 때 모든 환자에서 최대 14.8년의 추적관찰 기간 동안 국소 재발이 발생하지 않았다는 점을 고려하면,9) 종양이 불완전하게 절제된 경우 앞서 말한 보다 짧은 기간의 추적관찰과 더불어 술 후 방사선 치료 또한 고려해 볼 수 있을 것이다.
저자들은 제1형 신경섬유종증 환자의 신경섬유종을 불완전 절제한 후 단기간 내에 해당 병변이 악성화 되어 재수술 및 술 후 항암방사선치료를 시행한 증례를 경험 하였기에 이상과 같이 보고하였다. 잔존 병변이 존재할 가능성이 있는 경우 보다 짧은 주기의 추적관찰이 필요하겠으며, 술 후 방사선치료를 고려해볼 수 있을 것이다.