서론
갑상선암은 진단 기술의 발달과 초음파기기의 보급으로 전세계적으로 발생율이 급격히 증가하였다. 특히 의료 서비스의 접근성이 높고 요오드 섭취량이 많은 우리나라에서 그 증가의 대부분이 유두암이라는 점, 그리고 지역별 초음파 시행율과 갑상선암 발생율간 강한 상관관계를 보인다는 보고는 여러 방면에 있어 문제점을 제기하였다.1) 이러한 현상에 대해 2014년부터 1cm 이하의 갑상선 결절에 대한 세침흡인 검사를 좀더 보수적으로 시행하도록 각국의 권고안들이 수정되었다.2) 이후 급격히 갑상선암 발생이 감소하였으나 여전히 미국에서는 여성에서 5번째로 많이 발생하는 암종이고,3) 한국에서도 연령표준화발생율 기준 여성에서 가장 흔히 진단되는 암종이다(Fig. 1).4,5) 2018년 기준 한국에서는 연간 28,651명의 환자들이 새롭게 갑상선암으로 진단되고 있고, 연간 372명의 환자가 사망하고 있다.6)
갑상선암으로 인한 사망은 주로 갑상선수질암이나 갑상선역형성암과 같이 분화도가 나쁜 암종에서 발생하지만, 갑상선분화암 중에서도 원격전이를 동반하는 경우, 특히 방사성 요오드치료를 지속함에도 종양이 지속적으로 성장하는 경우에 발생한다. 이러한 경우를 “방사성요오드 불응성(radioactive iodine refractory; RAIR) 갑상선분화암(differentiated thyroid cancer; DTC)”이라고 칭한다. 이들 갑상선수질암, 갑상선역형성암, 그리고 방사성요오드치료 불응성 갑상선 분화암의 경우 국소 치료로는 효과가 불충분하기 때문에 전신적인 치료가 필요하다. 본 종설에서는 갑상선암의 전신적 치료를 위해 개발된 표적 치료제들에 대해 정리하였다.
방사성 요오드 불응성 갑상선분화암 치료 패러다임의 변화
방사성 요오드 불응성(RAIR) 갑상선분화암(DTC)에 대한 치료는 표적치료제가 개발되기 전인 10여 년 전까지 외과적 절제, 외부 방사선 조사 혹은 색전술과 같은 국소치료에 의존해왔다. 갑상선암에 대한 최초의 전신적 치료 약제는 Adriamycin (doxorubicin)으로,7) 1974년 30명의 갑상선암 환자들을 대상으로 11명(33%)에서 부분 반응(partial response)를 보고하였지만 독성이 강할 뿐 아니라 반응률 역시 높지 않아 증상이 심하거나 질병 진행 속도가 빠른 경우에 한 해 고려되었다.
2009년부터 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)에서는 전이암의 위치에 따라 뇌, 뼈, 그 외의 장기로 나누어 고식적 절제와 외부 방사선 조사 치료를 권고하였고, 뇌나 뼈 이외의 장기에 전이된 경우에는 처방이 가능하다면 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor; TKI)의 사용을 고려해볼 수 있다고 기술하였다.8) 강력하게 권고하는 것이 아닌 고려해볼 수 있다는 미온적인 권고에 머문 데는 갑상선암에서 뚜렷한 효과가 입증된 전신적 치료 약제가 없었기 때문이었다. 같은 이유로 미국, 일본, 유럽의 여러 갑상선 유관학회의 권고안에서 원격 전이가 있는 환자에 대한 치료는 주로 증상 발생 시 국소 치료를 권고하는 데 그쳤다.2,9)
그러나 암의 발암기전에 대한 분자생물학적 정보가 축적되고,10) 신약 개발 기술이 발전하면서 점차 특정 수용체 혹은 특정 생체내 물질을 선택적으로 저해하는 표적치료제가 개발되었다. 이러한 변화는 갑상선암에도 괄목할 반응을 보이는 치료제들의 개발로 이어져 방사성 요오드 불응성 갑상선분화암은 지켜만 봐야 하는(watchful wait) 질병에서 적극적인 치료의 대상이 되는 질병이 되었다(Fig. 2). 2021년 NCCN에서는 전이암의 위치에 따라 외부 방사선 조사 치료와 색전술 등의 국소적 치료와 더불어 종양 내 유전적 변이에 따라 표적치료제를 적극적으로 권고하고 있으며,11) 다른 권고안들에서도 전신적 치료에 대한 권고가 도입되었다.2,9) 그 결과 2021년 현재 세계적으로 키나아제 억제제(sorafenib, lenvatinib, vandetanib, cabozantinib), BRAF 억제제(vemurafenib, dabrafenib), Tropomyosin receptor kinase (TRK) 억제제(entrectinib, larotrectinib), 면역관문 억제제(pembrolizumab), RET 억제제(selpercartinib, pralsetinib), MEK 억제제(selumetinib, trametinib) 등의 약제들이 갑상선암에 대한 사용 승인을 받은 상태이다.
갑상선암의 발생 및 진행에 관련된 유전적 변화
발전된 염기분석 방법과 대용량 유전정보를 처리할 수 있는 컴퓨팅 기술의 발전으로 이전에는 발견하지 못했던 빈도가 현저히 낮은 돌연변이들까지 발굴하면서 치료의 표적 분자들이 늘어났다. 아울러 소분자 조합 기술의 발전으로 목표 물질을 선택적으로 억제 혹은 자극하는 것이 가능해지면서 각 표적에 대한 약제의 개발 역시 폭발적으로 증가하였다. 따라서 신약 개발의 흐름을 이해하기 위해서는 암종의 유전적 특성 즉, 표적 분자들을 이해하는 것이 첫 걸음이 되었다.
전통적으로 갑상선암의 발암과정은 많은 경우 BRAF 돌연변이 혹은 RAS 돌연변이에 인한 것으로 알려져 왔다(Fig. 3).12) RAS 돌연변이는 주로 여포성 종양에서 발견되는 것으로 알려져 있었으나 2014년 The Cancer Genome Atlas (TCGA) 프로젝트에서 보고한 바에 따르면 496개의 갑상선유두암 조직에 대한 차세대 염기분석 결과 갑상선유두암 내에서도 BRAF driven tumor와 RAS driven tumor로 나눌 수 있음이 보고되었다(Fig. 4).13) 따라서 여포암과 유두암으로 나누는 분류보다 발암기전의 첫 걸음이 무엇으로 시작되었는가에 관심을 기울이는 것이 갑상선암의 발암기전에 대한 올바른 이해의 시작으로 거듭나고 있다.
특히 우리나라는 유두암이 호발하는 지역이기 때문에 갑상선암 전체에서 BRAF 돌연변이가 발견되는 빈도가 높은데, 실제로 우리나라 갑상선유두암 중에 BRAF 돌연변이 비율은 72%로, 이는 TCGA의 55%에 비해 현저히 높은 빈도라 할 수 있다(Fig. 5).14) RAS 돌연변이의 경우 갑상선 여포암의 29-38%에서 보고되었다. 하지만 여포암과 유두암의 일부에서는 RAS like tumor도, BRAF like tumor도 아닌 경우(non-BRAF, non-RAS like tumor)들이 있어 이들은 또다른 병태생리를 보일 것으로 생각된다(Fig. 6).12) 이렇게 분화암을 BRAF like, RAS like, non-BRAF, non-RAS like로 분류할 수 있지만 역형성암은 또 다른 유전적 특성을 보인다. 특히 유두암 혹은 여포암에서 유래한 역형성암인 경우 TP53, TERT, CDKN2A, EIF1AX와 같은 돌연변이들이 여럿 함께 동반될 때 발현되는 것으로 알려져 있다.
키나아제 억제제(kinase inhibitor)
갑상선암에서 효과가 입증된 첫번째 표적 치료제는 키나아제 억제제이다. 갑상선암은 혈관이 발달되어 있는 특성을 갖고 있고, 갑상선암 환자에서 혈중 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 농도가 증가한다는 점에서 VEGF를 억제하는 키나아제 억제제의 좋은 표적이 될 거라는 이론적인 배경이 있었다. 아울러 갑상선암에서 가장 흔히 발견되는 BRAF 돌연변이가 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호전달체계를 활성화한다는 점에서 성장인자 수용체 여러가지를 한 번에 저해하는 다중 키나아제 억제제(multikinase inhibitor)의 좋은 표적이 되었다. 그 결과 2007년에 간세포암에서 허가승인을 받은 sorafenib (Nexavar; 넥사바)을 갑상선암 치료에 적용한 DECISION 연구가 시작되었고,15) 그에 기반하여 2013년 11월에 미국 식약처에서 허가 승인을, 2014년에 한국에서도 허가 승인을 받게 되었다(Fig. 7A). 이후 2015년 SELECT 연구 결과를 바탕으로 또다른 다중 키나아제 억제제인 lenvatinib (Lenvima; 렌비마)도 국내에 시판허가 되었다(Fig. 7B).16)
Fig. 7
방사성 요오드 불응성 갑상선분화암에 대한 키나아제 억제제의 치료 후 무진행 생존 곡선. A. Sorafenib vs placebo. B. Lenvatinib vs placebo.
키나아제 억제제의 개발로 불모지였던 방사성 요오드 치료 불응성 갑상선암의 치료에 새 길이 열렸지만, 다른 암종과는 달리 천천히 진행하는 갑상선암의 특성 때문에 약제 선택이나 치료 시점을 결정하는 데 있어 추가적으로 고려할 사항들이 있다. 첫번째는 치료의 대상을 선택하는 문제이다. 다발성 전이를 갖고 있어도 증상이 심하지 않은 환자들부터 전이암의 크기는 작지만 성장 속도가 빠른 환자들까지 다양한 임상상 중 누구에게 언제부터 전신적 치료를 시작할 것인가에 대해 의사도 환자도 섣불리 결정하기 어려웠던 것이다(Fig. 8). 환자의 성별과 연령, 종양의 특성(유전변이, 종양의 크기, 개수, 위치, 침범 장기 및 성장 속도), 특정 생물학적 표지자의 혈중 농도 등에 대한 논의가 이루어졌고, 현재까지는 종양의 크기와 성장 속도가 중요한 변수로 알려져 있다.17-19)
두 번째로는 치료 효과가 큰 환자를 선별하여 치료하는 문제이다. lenvatinib 치료에 대한 8편의 무작위 배정 대조 연구를 메타 분석한 결과에 따르면, lenvatinib 치료는 무진행 사망 위험(hazard ratio; HR)을 0.24배(95% confident interval (CI) 0.19-0.31), 전체 사망위험(HR)을 0.65배(95% CI 0.52-0.81) 낮췄다고 보고하였다.20) 반면 3등급 이상의 이상반응 발생위험은 8.25배(95% CI 6.5-10.46) 높였다. 소그룹 분석 결과 연령, 세포형, 유전자 변이, 영상학적 특징에 관계없이 모든 환자에서 효과적이었다. Sorafenib의 DECISION 연구에서는 치료 반응을 예측할 수 있는 표지자를 찾기 위한 연구가 함께 진행되었다. Sorafenib의 작용 기전을 고려하여 15개의 혈중 단백표지자와 조직 내 유전자 변형에 분석한 결과 갑상선글로불린이 높거나 혈중 VEGFA의 농도가 높은 경우 무진행 생존율이 좋지 않았다(갑상선글로불린 위험도 2.03배(95% CI 1.52-2.71, VEGFA 위험도 1.82배(95% CI 1.38-2.44).21) 하지만 sorafenib의 반응을 예측할 수 있는 인자는 없었다.
그 다음으로는 치료의 부작용에 대해 적절히 관리하는 문제가 있다. 같은 키나아제 억제제라고 하더라도 주요 표적에 따라 이상반응의 양상이 다르게 나타났는데, sorafenib의 경우 diarrhea, hand foot skin reaction, stomatitis 등이, lenvatinib의 경우 hypertension, proteinuria, thromboembolism 등의 이상반응이 나타났다. 이러한 이상반응은 일찍이 환자들이나 담당 의사들이 경험하지 못했던 것이어서 약제에 대한 순응도를 유지하기 위해서는 이상반응에 대한 적절한 처치가 이루어져야 한다.22) 아울러 약제의 충분한 효과를 유지하면서 이상반응은 견딜 만한 수준으로 유지할 수 있도록 약제의 용량을 조절하는 것 역시 중요하다. 아울러 갑상선암 환자들의 경우 기본적으로 갑상선 호르몬을 복용하는데, 호르몬 대사에도 영향을 주므로 갑상선호르몬의 처방 용량 조정도 함께 병행되어야 한다.
키나아제 억제제로서 sorafenib과 lenvatinib 두 가지 약제가 승인을 받은 만큼 어떤 약을 먼저 선택하고, 어떤 약을 좀더 중한 환자에게 투여해야 하는가에 대해서도 많은 고민이 있어왔다. NCCN 권고안과 여러 나라의 권고안에서 치료 성적이 앞서는 lenvatinib을 좀더 선호하지만, SELECT 연구에 포함된 이전 키나아제 억제제 치료력이 있는 환자들도 역시 좋은 치료 반응을 보였기 때문에 sorafenib에 불응하는 환자에게 lenvatinib을 투여하는 것을 고려하는 입장도 있다.16) 하지만 두 약제 중 어느 한 가지 약제에 불응한다고 해도 다음 단계로 또다른 약제를 투여하는 것에 대해서는 논란이 크지 않다. 다만, 현재 우리나라 건강보험 급여체계에서 1차 약제만을 급여 적용하므로 약제의 선택에 있어 환자의 기저질환(출혈 위험, 심뇌혈관 질환의 과거력 등)이나 크기, 성장 속도와 같은 종양의 특성에 대한 고려가 필요하다.9)
Tropomyosin receptor kinase (TRK) 억제제
시간이 지날수록 점차 lenvatinib과 sorafenib 두 가지 약제에 불응인 환자들이 늘어나면서 다음 약제를 찾는 목소리가 높아지고 있다. 때마침 2018년과 2019년에 각각 미국 FDA 허가 승인을 받은 TRK 억제제인 entrectinib (Rozlytrek; 로즐리트렉)과 larotrectinib (Vitrakvi; 비트락비)가 “암종불문 항암제”로 승인을 받았다. 이는 암 종류와 관계없이 특정 유전자로 인해 발생하는 암의 치료에 사용될 수 있다는 의미이다. 우리나라에서도 2020년에 NTRK 유전자 융합을 보유한 고형암에 대해 포괄적인 시판이 허가되었고 2021년 11월 larotrectinib은 급여 적용, entrectinib은 조건부 급여 적용 결정이 내려졌다.
Neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) 유전자 융합은 폐선암(lung adenocarcinoma)에서 0.1-3.3%, 소아암(pediatric mesenchymal tumors) 0.4%, congenital mesoblastic nephroma 83-92%, 육종 0.2~1%, 대장암(colon cancer) 0.2~3.6%, 교모세포종(high grade glioma) 0.6~1.2%, 침샘암(mammary analogue secretory carcinoma) 75~100%에서 발견되었다.23) 갑상선 유두암에서도 전세계적으로 2.4~12%의 빈도로 보고되었는데 TCGA에서는 2%, 우리나라에서는 4%의 빈도로 발견된다.13,14)
Larotrectinib의 임상연구는 암종구분없이 NTRK융합 양성인 암종을 대상으로 이루어졌는데 그 중 NTRK융합 양성 갑상선암 환자가 29명(유두암 20명, 여포암 2명, 역형성암 7명) 포함되었다.24) NTRK융합을 확인한 방법은 주로 차세대 염기분석 방법이었고, 완전관해(complete remission) 7%, 부분반응(partial response) 64%로 전체 71% (95% CI 51-87%)에 해당하는 환자들이 객관적 반응을 보였다. 특히 blood brain barrier를 통과할 수 있어서 뇌로 전이한 경우에도 좋은 반응을 보였다는 것이 괄목할 만한 특징이었다. 반면 부작용은 크지 않아서 이상반응 대부분이 grade 1-2에 해당하였고, grade 3의 이상반응은 7%에서 발생하였고, 어느 환자도 이상 반응 때문에 치료를 중단하지 않았다.
Entrectinib는 또 하나의 1세대 TRK 억제제로, TRK뿐 아니라 ROS1와 ALK도 억제할 수 있다고 알려져 있다. STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG, ALKA 등 355명의 환자가 참여한 4건의 임상시험에서 객관적 반응률 57%, 완전관해 7.4%의 성적을 확인하며 허가 승인되었다. 이외에 2세대 TRK 억제제로 selitrectinib, repotrectinib에 대한 연구가 진행 중이며, 이들은 TRK 도메인 자체에 대한 돌연변이 때문에 발생하는 불응성을 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있다.23,25) 아울러 TRK 이외에 MET 증폭이나 KRAS나 BRAF 돌연변이와 같은 추가적인 변이가 TRK 억제제의 불응성을 초래한다는 보고가 있어 MET 억제제나 BRAF 억제제와 병합요법을 하는 방법도 제안되고 있다.26)
RET 억제제
RET 유전자는 갑상선암에서 그 유전적 변형이 비교적 흔히 관찰되는 유전자이다. RET 융합은 비소세포폐암의 2%, 폐암, 선암, 대장암, 난소암 등의 1% 미만에서 발견된다. 갑상선암 중에서는 갑상선 유두암에서 발견되며, TCGA에서는 8%, 우리나라에서는 5%의 빈도로 보고된다.13,14) RET 점돌연변이는 갑상선수질암에서 발견되며 유전성(hereditary) 수질암의 경우 90% 이상, 산발성(sporadic) 수질암의 60% 이상의 빈도로 보고된다. 아직 갑상선암에 대한 임상 연구는 진행 중이나, 특히 코돈 918의 돌연변이에서 효과가 좋은 것으로 알려져 있다.
Selpercartinib은 LITRETTO-001연구를 통해 이전에 다른 치료를 받았던 55명의 RET돌연변이 양성 수질암 환자들에 대해 69%의 반응률과 1년 무진행 생존율 82% (95% CI 69-90%)의 효과를 입증했다.27) 88명의 치료력 없는 갑상선 수질암 환자들에 대해서는 반응율 73%, 1년 무진행 생존율 92 %로 더 좋은 성적을 확인하였고, 19명의 치료력 있는 RET 융합 양성 갑상선암에 대해서도 79%의 반응률, 1년 무진행 생존율 64%를 보였다. 이상반응으로는 고혈압과 간수치 상승이 보고되었으나 전체 531명의 치료군 중 2%만이 치료를 중단하는 정도의 안정성을 확인하면서 허가 승인되었다.
Pralsetinib은 ARROW 연구를 통해 122명의 RET 돌연변이 양성 수질암 환자와 20명의 RET융합 양성 갑상선암 환자를 등재하였다.28) 반응율은 치료력 없는 RET양성 수질암에서 71%, 치료력 있는 수질암에서 60%, RET융합 양성 갑상선암에서 89%의 반응률을 보였다. 역시 고혈압이 가장 흔한 부작용이었고 이외에 골수 억제가 관찰되었다.
최근 2020년 RET 억제제인 selpercartinib (Retevmo; 레테브모)27)과 pralsetinib (Gavreto; 가브레토)28)이 미국에서 RET 융합 및 점돌연변이 양성 종양들에 대해 판매 허가를 받았고 우리 나라에서도 selpercartinib의 사용이 승인되었다. RET 돌연변이는 단순 염기 분석으로 가능하지만, RET 융합을 확인하기 위해서는 차세대 염기분석을 시행해야 한다. 비용이나 검체의 준비 등이 대상 환자를 선별하는 데 걸림돌이 될 수 있기 때문에 특히 BRAF 음성인 진행성 갑상선암에서 NTRK과 함께 확인하는 것이 현명한 전략이 될 수 있다.
BRAF 억제제
BRAF 돌연변이는 갑상선 유두암의 가장 흔한 돌연변이이고 일찍이 BRAF 억제제들(dabrafenib, vemurafenib 등)이 개발되었음에도 단독으로는 치료 반응 유지기간이 짧아서 많이 투여되고 있지 않다. 하지만 BRAF 양성 갑상선 역형성암의 경우 dabrafenib과 met 억제제인 trametinib을 병합투여할 경우 의미있는 치료 성적을 보였다.29) 지난 20년간 역형성암의 치료 성적에 대한 최근 논문에서 이들 약제의 의미를 다시 확인할 수 있는데, 2년 생존율이 18% (2000-2013년)에서 42% (2017-2019년)로 현저히 향상되었다.30) 과거에 비해 현재의 BRAF 돌연변이 양성율이 증가하지 않았음에도, 시간이 흐를수록 BRAF 돌연변이 검사 시행 자체가 증가하고 표적치료제가 도입된 것이 최근의 치료 성적 향상에 기여했을 것으로 보고되었다. 특히 수술 전 neoadjuvant BRAF 억제제치료 후 수술, 그리고 외부 방사선 조사치료까지 시행될 경우 1년 생존율이 94%에 이른다고 하였다. 2021년 미국갑상선학회의 갑상선역형성암 진료 권고안에 따르면 TNM stage IVB 중 수술적 절제가 불가능한 경우에도 BRAF 돌연변이 및 그 외 표적돌연변이들을 검사하여 양성인 경우 먼저 표적치료제를 투여하고, 치료에 대한 반응이 있는 경우 적극적인 수술 치료 및 방사선치료를 권고하고 있다(Fig. 9A).31)
더 나아가 stage IVc더라도 BRAF 돌연변이 양성인 경우 dabrafenib과 trametinib 병합치료를, BRAF 돌연변이 양성이지만 PD-L1 발현이 강하거나 tumor mutation burden이 Mb당 10개 이상인 경우 pembrolizumab을 고려할 수 있으며 최근에는 lenvatinib와 pembrolizumab의 병합치료 역시 좋은 치료 성적을 보고하고 있다(Fig. 9B).32) 이렇게 역형성암에 대한 적극적인 치료가 권유되고 있지만 우리나라에서는 dabrafenib과 trametinib 병합치료가 급여 적용되지 않아 본인 부담금 100%로 치료해야 하는 실질적인 어려움이 있다.
결론과 전망
갑상선암은 대부분 양호한 경과를 밟지만, 일부 예후가 좋지 않은 갑상선암 환자들은 치료에 대한 심적, 경제적 부담감 때문에 적극적인 치료에 미온적인 자세를 취하고 치료를 포기하는 경우가 많았다. 그러나 유전체 분석 기술과 새로운 약제의 개발은 예후가 좋지 않은 갑상선암의 분자생물학적 기전을 이해하고 치료 방침을 결정하는 데 결정적인 역할을 하였다. 갑상선암 치료를 위한 첫 표적 치료제가 승인된 이후 축적된 경험과 지식을 통해 많은 환자와 의사들의 태도가 전향적으로 바뀌었다.
그럼에도 경제적 부담은 여전히 치료의 시작을 늦추는 중요한 요인이 되고 있다. 외국에서의 신약 승인 과정은 장기 혹은 세포형에 한정하지 않고 특정 약제가 표적으로 하는 유전적 변이를 갖는 암종에 대해 광범위하게 허가되고 있다. 또한 소규모의 임상시험일지라도 효과가 뚜렷한 경우 대규모 임상 결과 없이도 선제적으로 허가되어 신약에 대한 신속한 접근이 가능하다. 반면, 우리나라에서는 적응증이 장기별로 묶이는 경우가 많고, 보다 확실한 임상 결과를 요구하는 경향이 있어서 신약 개발 후 국내 치료에 적용되기까지 절차와 시간차가 존재한다. 특히 예후가 좋지 않은 갑상선암은 그 숫자가 많지 않아 관심이 적고 따라서 급여 적용의 우선순위 역시 높지 않다.
따라서 현실적인 방안으로 외국에서 시판 승인되었으나 국내에서 아직 승인되지 않은 약제들의 경우 신청 절차와 약제 관리 등이 까다롭지만 치료 목적 사용승인이나 희귀의약품 지정 등을 요청할 수 있다. 장기적인 관점에서는 먼저 환자들의 유전적 특성에 대한 정보를 확보하고, 갑상선암에 대한 새로운 임상연구들에 관심을 가져 환자들에게 치료의 기회를 제공하는 것이 전문가로서 할 수 있는 최선일 것이다.
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